"הטיפול המוצלח בסרטן ריאה ברפואה מותאמת אישית הסיט את כל תחום האונקולוגיה לכיוון הזה - קלסיפיקציה יחסית חדשה של סרקומות, המבוססת על עומס אברציות (פגמים) כרומוזומליות, מסייעת לאפיין את השינויים האופייניים לכל סרקומה. קל יותר לכוון טיפול ביולוגי לסרקומות עם קריוטיפ (מספר ומראה הגנים בגרעין התא) 'פשוט' ומיעוט אברציות, כיוון שהסיכוי גבוה יותר שאחת האברציות תהיה ה-driver mutation הגורם המניע את התהוות הסרטן".

כך אומרת ד"ר דניאלה כץ, מנהלת שירות ממאירות שד וסרקומה במכון האונקולוגי במרכז הרפואי אסף הרופא, בשיחה מיוחדת ל"דוקטורס אונלי". ד"ר כץ סוקרת את עיקרי הדברים כפי שהוצגו במושב הלימודי שבו השתתפה בכנס החברה האמריקנית לאונקולוגיה קלינית, ASCO, שנערך לאחרונה בשיקגו.

ד"ר כץ התכבדה להציג ולהנחות את המושב שבו נסקרו החידושים בטיפול בסרקומות השונות Novel Approaches in Bone and Soft Tissue Sarcomas: The Emerging Role of Precision Medicine בהרצאה מוזמנת על ידי מארגני הכנס. מושב ה-Educational הוקדש כל כולו לסרקומה – קבוצה בעייתית מאוד שבה מוכרים כיום כ-50 סוגים של מחלות ממאירות.

מימין, ד"ר פלמריני, ד"ר סט פולוק וד"ר כץ. מחקרים ותמונת מצב עכשווית בטיפול בסרקומות השונות, בכנס ASCO

שלושה רופאים-מומחים, בכלל זה ד"ר כץ, הציגו את העדכונים האחרונים בהקשר לטיפולים בסרקומה - לא עוד כמחלה אחת אלא על פי סוג הסרקומה. כלומר, ברפואה מדויקת ואישית. סקירתה של ד"ר כץ עסקה בסרקומה שמקורה ברקמה רכה – סוג המחלות שעבורן קיים טיפול מותאם, כאמור על פי רפואה מדויקת ואישית. שני עמיתיה במושב זה היו ד"ר עמנואלה פלמיריני ממכון ריזולי בבולוניה, שהרצאתה התמקדה בסרקומה של העצם, וד"ר סט פולוק ממרכז הסרטן פרד האצ'יסון בסיאטל, שהציג תמונת מצב עכשווית על פוטנציאל האימונותרפיה בסוגי הסרקומה.

ד"ר כץ הציגה דוגמאות לסרקומות של הרקמות הרכות עם קריוטיפ "פשוט" שהטיפול הביולוגי יעיל עבורן, או נמצא בשלבי פיתוח מתקדמים:

Dedifferentiated liposarcoma - מאופיינת במקטע על הזרוע הקצרה של כרומוזום 12 שעובר שיכפול. במקטע זה נמצאים, בין השאר, הגנים CDK4 ו-2-MDM. מעכב 4/6 CDK, פלבוציקליב, תרופה ביולוגית מאושרת לסרטן שד גרורתי, מייצב את המחלה ברוב המכריע של חולי הליפוסרקומה.

במחקר קליני בפאזה שניה בו השתתפו 60 חולים מארה"ב, כ-60% היו עם מחלה יציבה שלושה חודשים מתחילת הטיפול. אצל חולה בודד, המחלה נסוגה באופן מלא.

ניסוי עם ריבוציקליב - תרופה אחרת מאותה משפחה - מתקיים בימים אלה ב"אסף הרופא". "selinexor תרופה מעניינת שצלחה ניסוי קליני פאזה II נחקרת כעת בפאזה שלישית בארה"ב, באירופה ובקרוב גם בישראל. מדובר במעכב סלקטיבי של exportin-1, חלבון שתפקידו "לייצא" חלבונים כמו p53, p21, p27 מהגרעין. גם selinexor מייצבת את הסרקומה וכמעט שלא משפיעה על מימדיה. תוצאות מחקר פאזה שניה שהוצגו בכנס ASCO הראו חציון הישרדות ללא התקדמות של המחלה שהושג עם התרופה במשך 5.6 חודשים עם טיפול, לעומת 1.8 בקבוצת הפלצבו (דמה)".

PEComa - Perivascular epithelioid cell sarcoma – סרקומה זאת מאופיינת בשני סוגים של אברציות: האברציות במסלול mTOR, לרוב מוטציות בגנים TSC1 או TSC2. הגידולים הללו מגיבים לטיפול במעכבי mTOR לפרקי זמן ממושכים. אובחנו גם חולי PEComa עם טרנסלוקציה (פגם גנטי שבו שני מקטעי DNA על כרומוזומים שונים מתחברים) הכוללת את המוטציה לגן TFE3 ואלה היו פחות רגישים למעכבי mTOR.

Inflammatory myofibroblastic tumor - IMT - סרקומה עם טרנסלוקציה הכוללת את הגן ALK בדומה לסרטן ריאה עם טרנסלוקציה ל-ALK. בממצאי ניסוי פאזה שנייה שפורסמו באחרונה התברר כי שיעור התגובה ל-crizotinib, מעכב ALK בחולי IMT עם טרנסלוקציה עמד על 50% וב-50% הנותרים המחלה התייצבה. מציאת הטרנסלוקציה חיונית לתגובה.

alveolar soft part sarcoma - ASPS ו-solitary fibrous tumor  SFT (בעבר נקראה גם hemangiopericytoma) - אלו הן שתי סרקומות עם טרנסלוקציה אופיינית. "למרות שעדין אין טיפול ייעודי לתוצר הטרנסלוקציה, שתי הסרקומות המטופלות מגיבות למעכבי tyrosine kinase inhibitors כמו פזופניב, סוניטיניב הפוגעים באספקת הדם לגידול. טיפול זה הוא טיפול הבחירה בקו הראשון במחלות אלו שנחשבות לעמידות לטיפול בדוקסורוביצין.

Tenosynovial Giant Cell Tumor - Pigmented Villonodular Synovitis - זוהי סרקומה שהורסת מפרק בודד ולא שולחת גרורות. התהליך הגידולי מכיל כמות אדירה של מקרופגים ותאי דלקת ומספר קטן יחסית של תאי גידול. טרנסלוקציה הכוללת את הגן CSF1 גורמת לביטוי מוגבר של גן זה, שמושך אליו מקרופגים בשל הקולטן ל-CSF1 שהם נושאים. "לתרופה imatinib פעילות במחלה אבל כיום יש שני טיפולים ייעודיים מתקדמים שהשיגו תוצאות יוצאות מהכלל. אלה הם נוגדן לקולטן זה (Emactuzumab) עם שיעור תגובה מלאה של 7% ותגובה חלקית של 86%. הטיפול נחקר כיום בשילוב עם אימונותרפיה בשל יכולתו לעכב מקרופגים, וכן גם Enlivin) Pexidartinib) שהיא מולקולה קטנה המעכבת את הקולטנים ל-KIT ול-CSF1 עם שיעורי תגובה מרשימים".

בניסוי פאזה שלישית, שתוצאותיו הוצגו בכנס, נכללו 120 חולים עם גידול לא נתיח (61 טופלו בתרופת ו-59  קיבלו תרופת דמה). מבין המטופלים 15% השיגו תגובה מלאה ו-25% השיגו תגובה חלקית.

אנגיוסרקומה - מבין הסרקומות שהוזכרו, אומרת ד"ר כץ, זו יוצאת דופן כיוון שיש לה קריוטיפ מורכב (complex karyotype), רווי אברציות כרומוזומליות ובכל זאת מצוי עתה בפיתוח מתקדם טיפול פורץ דרך במחלה זו. הוא כולל נוגדן בשם TRC105 כנגד חלבון בשםCD105,  Endoglin, המצוי על תאי האנדותל  בשלבי חלוקה. ה-Endoglin חיוני ליצירת כלי דם חדשים המספקים את הגידול ומשופעל על ידי VEGF (גורם גדילה לכלי דם) והיפוקסיה. TRC105 הוכיח יעילות יוצאת דופן בשילוב עם pazopanib, מעכב VEGF, כשניתן לחולים שטופלו בעבר ב-pazopanib ופיתחו לתרופה זאת עמידות. העלייה ברמות VEGF בעקבות שימוש ב-pazopanib נחסמת במתן המשולב עם TRC105. המחלה נעלמה כליל אצל שניים מבין ה-18 שטופלו במשלב. חציון ההישרדות ללא התקדמות היה 7.8 חודשים. התרופה כבר נמצאת בניסוי קליני בפאזה שלישית.

Epithelioid sarcoma - שטופלה ב-tazemetostat, מעכב EZH2 בעל מנגנון פעולה ייחודי המכוון לגידולים עם פגם בקומפלקס החלבוני הקרוי SWI/SNF chromatin remodeling. בהעדר ביטוי SMARCB/INI-1 ב-epithelioid sarcoma, הבקרה על טרנסקריפציה של גנים פרו-סרטניים נפגעת. ה-tazemetostat מעכבת את ביטוי הגנים הפרו-סרטניים הללו. שיעור התגובות הראשוני עמד על 15% בלבד, בעיקר כיוון שהנסיגה במימדי הגידול היא לאורך זמן. תוצאות פאזה שלישית של הניסוי הקליני הזה יוצגו בכנס ESMO באוקטובר 2018.

"אמנם", מדגישה ד"ר כץ, "לא כל הסרקומות מגיבות לטיפולים אימונותרפיים אבל כבר כעת נראה שיש כאלו שמגיבות יותר".

טיפול אימונותרפי בסרקומה

ד"ר פולוק סיכם בהרצאתו המאלפת את שלל הנושאים הבוערים בטיפול אימונותרפי בסרקומה. מסתבר שבחלק מהסרקומות אמנם קיימים תנאי שטח טובים להצלחת טיפול אימונותרפי, מה שמחדד את העובדה שלא כל הסרקומות זהות והתאמת האימונותרפיה באופן ספציפי לכל סרקומה היא הכרחית.

"מה שברור", אומרת ד"ר כץ, "שיש סרקומה אחת עם פוטנציאל גבוה להגיב ל-checkpoint inhibitors לחלבונים PD-L1 ו-PD-1 זו ה-undifferentiated pleomorphic sarcoma - UPS, שיש בה כל הקריטריונים שהופכים סרקומה לאימונוגנית: ריבוי יחסי של שינויים כרומוזומליים, ביטוי גבוה של גנים הקשורים להצגת אנטיגנים לתאי חיסון ולחדירות לימפוציטים לגידול, ולא פחות חשוב: ביטוי גבוה של החלבונים PD-L1 ו-PD-1".

לכן, לא מפתיע שבמחקר SARC028, בארבעה מתוך 10 חולים עם UPS נצפתה נסיגה בממדי הגידול כשטופלו ב-pembrolizumabי(Kytruda MSD) - מעכב PD-1. באופן די מפתיע התגלה גם שיעור תגובה גבוה מאד עם axitinib בסרקומה מסוג ASPS - alveolar soft part sarcoma. הגילוי כי NY-ESO-1 מתבטא באופן סלקטיבי כמעט על כל תא גידול מסוג synovial sarcoma ו-myxoid sarcoma אבל לא בתאי גוף נורמליים (פרט לתאי זרע), פתח אפיק חדש של ניסויים קליניים.

כיום, נמצאת במחקר גם NY-ESO-1 ב-synovial sarcoma וב-myxoid sarcoma בשתי שיטות: האחת הנדסה גנטית של לימפוציטים והשנייה חיסון כנגד NY-ESO-1. חולים עם גידול לא נתיח, המבטאים NY-ESO-1 בגידול ו-HLA A0201 בבדיקת תיאום רקמות, מתאימים לשיטת הטיפול בהנדסה גנטית של לימפוציטים. לחולים אלה בוררים לימפוציטים (8CD) מהדם  ומשביחים אותם במעבדה עם רצף גנטי לקולטן ל-NY-ESO-1 ול-HLA A0201. תאים אלה מוזרקים חזרה לחולים לאחר טיפול כימותרפי אינטנסיבי. התאים המהונדסים תוקפים באופן ייחודי תאי סרקומה המבטאים NY-ESO-1. שיעור החולים המגיבים לשיטה זו מגיע ל-50%.

בשיטה השנייה מחסנים את החולה בנגיף  אנטי-וירוס LV305 שהוחדר לו רצף גנטי ל-NY-ESO-1. הנגיף איננו מסוגל להתחלק או לעבור אינטגרציה ל- DNA ולכן איננו מסוכן. הנגיף המוזרק חודר לתאי המערכת החיסונית המצויים בעור (התאים הדנדריטיים) ומעורר תגובה חיסונית כנגד NY-ESO-1. כדי להגביר את התגובה, מוזרק באופן תת עורי בנוסף  גם חלבון NY-ESO-1 עם אגוניסט ל-toll like receptor 4 הקרוי glycopyranosyl lipid A. פרוטוקול הטיפול המשלב בין השניים קרוי  CMB305.

תוצאות ביניים של המחקר קליני בו טופלו חולים בפרוטוקול 305CMB בשילוב עם atezolizumab, מעכב PD-L1 או ב-atezolizumab לבד מלמדות שמבין 36 חולים שטופלו עד כה, ב-61% הושגה שליטה במחלה עם המשלב, לעומת 28% בלבד עם התרופה הבודדת.

עם כל זאת, רוב הסרקומות חסרות את המאפיינים שהופכים גידול לכזה שמגיב היטב. ולכן, במחקרים העכשוויים משלבים מספר אסטרטגיות. למשל, כימותרפיה עם מעכבי PD-1 PD-L1 pembrolizumab+doxorubicin או avelumab + trabectedin), קרינה עם pembrolizumab או הזרקה ישירה של חיסון מסוג toll like receptor 4 לגידול. מטרת השילובים הללו כפולה: לעורר תגובה חיסונית באמצעות חלבונים תוך-תאיים הנחשפים לראשונה כשהתא הסרטני מת ולדכא פעילות של התאים המעכבים ומדכאים תגובה חיסונית בגוף (בעיקר מקרופגים).

הטיפול בסרקומות של העצם

הטיפול בסרקומות של העצם מדשדש. כך עלה מהסקירה הממצה שהגישה ד"ר פלמריני. האימונותרפיה מאכזבת למרות יעילות גבוהה שהושגה בניסויי מעבדה עם מעכבי IGF-1R ובמעכבי PARP בגידולי יואינג. טיפול במעכבי PARP כטיפול בודד או בשילוב עם תרופות אחרות - מאכזב. למשל, נרשמו אפס שיעורי תגובה עם olaparib לבד או בשילוב עם trabectedin. לכן, הציפייה לתוצאות מחקר קליני שנעשה עתה עם linsitinib, המעכב בו זמנית IGF1R ואת ה-insulin receptor A, היא גדולה. ה-insulin receptor A נחשב לאחד ממנגנוני העמידות ל- IGF-1R. גם תוצאות מחקרים המשלבים מעכבי PARP עם כימותרפיה, כמו olaparib עם temozolamide, או niraparib עם irinotecan, טרם פורסמו.

אוסטאוסרקומה מגיבה לטיפול ב-sorafenib בשילוב עם מעקב mTOR. מבין 38 חולים, אצל 45% נצפתה הישרדות ללא התקדמות המחלה בתום 6 חודשים. בתת קבוצה של חולים עם מוטציות במסלול MAPK ו-RSP2, שיעור זה הגיע עלה ל-71%. בכנס ASCO הוצגו תוצאות טיפול ב- regorafenib, תרופה השייכת אף היא למשפחת התרופות המעכבות VEGF. הישרדות ללא התקדמות המחלה בתום 6 חודשים עמדה על 35%.

ומילה אחרונה ולא פחות חשובה על האבחנה: לא ניתן לתת טיפול מדויק ומוצלח ללא אבחנה מדויקת וללא כלים המנבאים תגובה. שימוש ב- next generation sequencing, בנוסף לאבחון הפתולוגי, מאפיין מולקולרית את הסרקומה ובחלק מהמקרים מסייע להגיע לאבחנה הנדרשת ולטיפול המדויק.

ד"ר פלמריני השתמשה בדוגמה מצוינת הממחישה את הקושי שבטיפול בסרקומות. צריך, הדגישה, לסרוק 1,500 חולים עם סרטן ריאה עם מוטציה ל-ALK כדי לטפל באופן מוצלח ב-82 מהם. כאשר מדובר בסרקומות, נדירות המחלה והיעדר ביו-מרקרים מנבאים מקשים מאוד על פיתוח תרופות.

"ועם כל זאת", מסכמת ד"ר כץ, "יש לנו בנקודת זמן זו בשורות טובות, לפחות עבור חלק מהחולים. חובה גם להדגיש שקצב הפיתוח והגילוי של תרופות חדשות גובר משנה לשנה וזוהי הבשורה האמיתית".