ראיון

"גושה נמנית על קבוצת המחלות הנדירות אבל בישראל איננה נדירה. קיימת בעיית אבחון"

שיחה עם ד"ר חגית בריס-פלדמן, מנהלת המכון הגנטי ומרכז גושה ב"איכילוב" ופרופ' שושנה רבל-וילק, מנהלת היחידה הייעודית למחלת גושה ב"שערי צדק", בנושא אבחון וטיפול במחלת הגושה

מחלת גושה (מקור: ויקיפדיה)

נגיף הקורונה המתפשט במהירות חייב ביטול של שני כנסים מקצועיים על מחלת גושה שנועדו להתקיים החודש בישראל, כנס בינלאומי בהולנד וגם התכנסות רופאים שנקבעה למאי.

"איש לא יודע כרגע מה יהיה. קולגות מאיטליה, אנגליה והולנד שעמן אני מתכתבת כמעט על בסיס יומי משדרים מצוקה ודאגה רבה", סיפרה פרופ' שושנה רבל-וילק, מנהלת היחידה הייעודית למחלת גושה ב"שערי צדק" - שהיא הגדולה ביותר בישראל ובעולם המתמקדת במחלה זו.

"עמדנו לארח ב-19 במארס כנס עם שלושה אורחים מאוסטרליה, ארה"ב וגרמניה. הכנס אמור היה להתמקד בבעיות בעצמות של חולי גושה. שישה ימים קודם לכן אמור היה להתקיים ברוטרדם, הולנד, מפגש עבודה בינלאומי של העמותה העולמית של חולי גושה. הוזמנו אליה נציגים מעמותות חולי הגושה מכל העולם וגם מישראל, רופאים ומטפלים – אבל לא הייתה ברירה אלא לבטל גם אותה.

ל-31 במארס נקבע כנס גדול באוניברסיטת תל אביב, שאמור היה לעסוק בין שאר הנושאים גם בגילוי מוקדם של מחלת פרקינסון בקרב חולי גושה ונשאי גושה – נושא הממקד אליו באחרונה תשומת לב מקצועית רבה.

"ביטולי האירועים המקצועיים הללו בוודאי משבשים את הפעילות ואת רצף שיתופי הפעולה שלנו, כרופאים שמתמחים במחלה גושה – כמו שקיימת חשיבות דומה לשיתופי פעולה גם למומחים שעוסקים במחלות נדירות אחרות", אמרה פרופ' רבל-וילק בשיחה עם "דוקטורס אונלי".

האם חולי גושה נמצאים בסיכון מוגבר לקורונה?

פרופ' רבל-וילק: "לא! וכך גם לגבי אותם חולים במחלה זאת שבעבר עברו כריתת טחול". כמובן שמי מקרב החולים ששייך לגיל המבוגר או סובל ממחלות נלוות - הסיכון אז מוגבר, כמו בקרב אותם אנשים באוכלוסייה הכללית".

כמה שנים קיימת יחידת גושה ב'שערי צדק'?

"למעלה מ-30 שנה. הקים אותה פרופ' ארי זימרן. אני הצטרפתי ל'שערי צדק" לפני כשלוש שנים, לאחר שעבדתי קודם לכן ב"הדסה". החלפתי את פרופ' זימרן בניהול היחידה והוא נשאר רופא בכיר בצוות שלנו. מה שמייחד בלי ספק את היחידה הזאת: רשומים ביחידה מעל 850 חולי גושה מישראל, הרשות הפלשתינאית, ירדן וארצות נוספות בעולם. זה מספר גדול במיוחד, גם בקנה מידה עולמי, עבור יחידה טיפולית-ייעודית למחלה ספציפית זאת. יש בישראל עוד מרפאות שבהן מטפלים חולי גושה בישראל – באיכילוב, בבילינסון וברמב"ם. אחת הסיבות לכך: השכיחות הגבוהה של חולי גושה ביהודים אשכנזים. הגם ש'גושה' נמנית על קבוצת המחלות הנדירות, היא כלל איננה נדירה בישראל: שכיחות הנשאות לגן ש'אשם' במחלה בקרב יהודים ממוצא אשכנזי עומדת על שיעור של 1 ל-13 ועד 1 ל-18 ובהתאם לכך הרי ששכיחותה היא כ-1:850, בקרב האוכלוסייה הזאת."

האם אלו שיעורים גבוהים במיוחד בהשוואה להגדרת מחלות כנדירות?

"אלו שיעורים גבוהים למדי לעומת מה שמקובל לכלול בהגדרת 'נדירות': באירופה מחלה נדירה מסווגת כך כשמדובר בשכיחות של 1 ל-2,500, בארה"ב כשהיחס הוא 1 ל-5,000. אצלנו מעריכים שמספר חולי הגושה המוכרים בישראל הוא מעל 1,000, אלא שבוודאות המספר האמיתי גדול פי 3-4 לערך (לפי חישוב שכיחות הגן באוכלוסייה). בעוד שרבים מקרב החולים הלא מאובחנים הם קלים ביותר ונטולי תסמינים או סימנים כלשהם - הרי שישנם חולים לא מעטים שאינם מאובחנים. הרקע לתת-אבחון זה הוא חוסר מודעות של הרופאים השונים – מרמת רופאי המשפחה ועד למומחים למיניהם ברמות השונות. אגב: גושה קיימת גם בקרב לא-יהודים, אפילו בסין, הודו ופקיסטן וגם באפריקה. ההערכה היא שבקבוצות אוכלוסיות של לא יהודים השיעור כנראה חולה אחד ל-40 ועד 100 אלף אנשים."

מה 'מייחד' את הגן ש'אשם' במחלה?

"יש עבודת מחקר שהראתה כי המוטציה ״האשכנזית״ בגן לגושה - אותו גן המקדד את היווצרות האנזים שפעילותו לקויה במחלה - היא בין המוטציות השכיחות ביותר שהשתמרו באוכלוסייה ממוצא אשכנזי – בין שמדובר ביהודים ממזרח אירופה ובין שממרכזה ומערבה. עם זאת יש גם מטופלים אצלנו שכלל אינם אשכנזים. אבל הם ילידי 'משפחות קרובים'. נשאי גן גושה אינם סימפטומטיים – וברוח הימים הללו אפשר לומר שזה מצב די דומה לקורונה – כלומר הם כלל לא יידעו שהם כאלו.

"ההבדל החשוב הוא שנשאי גושה לעולם יישארו נשאים וכן לעולם לא יפתחו גושה - מדובר בנשאות למחלה גנטית ולא זיהומית - אבל חשוב שיקבלו יעוץ גנטי ממומחה גושה או מומחה לגנטיקה להבין את המשמעות של הנשאות לדור הבא וכן את הקשר בין נשאות לבין הסיכון לפרקינסון."

וכמה מומחים למחלה זאת יש בישראל?

"פחות מעשרה. גושה איננה נחשבת לתחום התמחות ספציפי גם אין בה תת-התמחות. הרופאים שעוסקים באבחון, בטיפול ובייעוץ צמוד לחולי גושה בארץ, באים בעיקר מתחומי ההמטולוגיה או הגנטיקה. אין מספיק מודעות למחלת גושה. אילו הייתה יותר מודעות – לא מן הנמנע שהדבר היה מיטיב את בעיית האבחון.

"באחת העבודות מהשנים האחרונות נמצא ש-1 מכל 6 חולי גושה מאובחן לאחר שעבר אולי 8 רופאים שונים במשך 7 שנים, עד שהאבחנה קובעת את מחלתו. ברור שיש כאן מכשול. מסיבה זאת יש חשיבות גדולה לקיומו של מרכז מיוחד, ייעודי לנושא זה, המוביל בארץ ובעולם במחקרים קליניים ובניסיון הטיפולי בחולי גושה. רופא משפחה עשוי להיתקל אולי בחולה גושה אחד או שניים בכל הקריירה שלו וזה כמובן לא עושה אותו מומחה למחלה זאת".

אילו מחקרים מהעת האחרונה נעשו בישראל על המחלה?

"הנה דוגמית קטנה רק משני פרסומים שהופיעו בסוף השנה שעברה – האחד ב-Journal of Clinical Medicine והאחר בכתב העת האירופי לנוירולוגיה. בשניהם נטלו חלק עמיתי מהצוות בשערי צדק וקבוצת מחקר מגרמניה. המחקר הראשון תיאר מעקב ארוך-טווח אחר 103 חולי גושה סוג 1 מבוגרים שאינם מטופלים בטיפול אנזימטי או אחר. הם במצב קל של המחלה, א-סימפטומטיים ויציבים לאורך שנים לא מעטות. אבל הצבענו על האתגר שלפנינו: כאשר בעתיד יתאפשר לבצע סריקת ילודים מוקדמת, חשוב יהיה להעריך סיכון עתידי של אלו שאובחנו עם גושה למחלות וסיבוכים שונים הקשורים בגושה ולהעניק להם טיפול מסוים כדי להשאירם א-סימפטומטיים. המחקר האחר התמקד בקשר שבין גושה לסיכון לפרקינסון".

ד"ר חגית בריס פלדמן, מנהלת המכון הגנטי ומרכז גושה במרכז הרפואי תל אביב-איכילוב, העומדת בראש איגוד הגנטיקאים הרפואיים הוסיפה, לבקשת "דוקטורס אונלי" תובנות נוספות על מחלת גושה.

"בהגדרתה זוהי מחלה מטבולית תורשתית. היא נגרמת כתוצאה מתפקוד לקוי של האנזים הליזוזומלי גלוקוצרברוזידאז (glucoceredrosidase). התוצאה: אגירת גלוקוצרברזיד (Glucocerebroside) - סוכר שומני. החומר הזה חשוב ביותר לממברנות התאים, אך כאשר הגן שאחראי על יצורו משובש והכמות שהגוף מייצר פחותה, כמות גדולה מדי ממנו נאגרת כאשר התאים מתפרקים ואמורים לעבור תהליך של מחזור מרכיביהם.

"החומר הזה נבלע על ידי תאים מקרופאגים - תאי גושה - שמצטברים בעיקר בטחול, בכבד, בעצמות ובריאות. האגירה הזאת מובילה לתסמינים הבאים של המחלה: היפר-ספלניזם הגורם לאנמיה וטרומבוציטופניה; כבד וטחול מוגדלים; מחלת עצם ולעיתים יתר לחץ ריאתי.

"מחלת גושה יכולה להתבטא בגילאים שונים, בעוצמות ובאיברים שונים. תסמינים קשים ובלתי הפיכים של מחלת גושה נובעים בעיקר ממחלת העצם ועלולים להתבטא במשברי עצמות חריפים, דילדול העצם (אוסטיאופרוזיס), שברים, כאבי עצמות. כשהיא מופיעה בילדות היא עלולה לגרום לחוסר שגשוג, קומה נמוכה, מנרכה (וסת ראשונה) בגיל מאוחר, בעיה בהתפתחות השיניים ולנכות כתוצאה ממעורבות עצמות, במידה שאיננה מאובחנת היטב ולא מטופלת.

קיימת שכיחות מוגברת להופעת מחלת פרקינסון באנשים שהם חולי גושה, אך גם בנשאי גושה. מחלת פרקינסון מופיעה לרוב לאחר גיל 50 שנה ועלולה לגרום לתחלואה קשה ומהירה. בנוסף, קיימת שכיחות מוגברת, אך פחותה בהשוואה לפרקינסון, של הופעת monoclonal gammopathy/multiple myeloma.

"חשוב לציין שלחלק מחולי הגושה תהיה מחלה קלה מאוד שכמעט ולא גורמת לאף אחד מהסימפטומים שהוזכרו קודם, בעיקר בחולי גושה שאובחנו כתוצאות מבדיקות סקר.

"בספרות המקצועית מתוארים שלושה סוגים של מחלת גושה: סוג 1 – Type I – שכיח יותר בקרב יהודים, בייחוד אשכנזים, אך מופיע גם באוכלוסיות אחרות. בסוג זה אין מעורבות נוירולוגית. פירושו: אין לה ביטויים במערכת העצבים המרכזית. מאחר שלרוב תסמיני המחלה קלים, היא יכולה להיות מאובחנת בגיל מבוגר או באבחון מאוחר. לכן, בעבר, סוג זה גושה תואר בנפרד, כסוג גושה של המבוגר.

"כיום המודעות למחלה זאת בפרט כמו למחלות הגנטיות בכלל הביא לאבחון מוקדם יותר של גושה, עוד בגיל הינקות והילדות - וכך לעתים קרובות נמנעים ביטויי המחלה - שברים פתולוגיים או חוסר שגשוג (קומה נמוכה) - אצל ילדים. כאמור, לא כל הילדים שמאובחנים ידרשו לטיפול, אך חשוב מאוד המעקב אצל מומחה גושה.

בסוג 2 – Type II – מדובר במחלה בעלת מעורבות נוירולוגית חמורה בילדות המוקדמת. הסוג הזה של גושה נדיר באוכלוסייה הכללית ונדיר ביותר באוכלוסייה היהודית. כאן קיימת מעורבות של מערכת העצבים המרכזית. הסימנים והסימפטומים מופיעים עוד בשנה הראשונה של החיים והסימנים הנוירולוגים מתפתחים בהדרגה עד תמותה בשנים הראשונות לחיים.

"בסוג 3 – Type III – מדובר גם במחלה עם מעורבות של מערכת העצבים המרכזית, עם סימפטומים נוירולוגיים כדוגמת הפרעה בתנועת גלגלי העיניים, אפילפסיה, פגיעה בהתפתחות ויכולים להופיע בשלב מאוחר יותר של החיים. סוג זה של גושה מתואר בעיקר בקרב לא-יהודים - אך קיים גם בארץ באופן נדיר - כצורה הכרונית של מחלת גושה".

"בשנים האחרונות, אמרה ד"ר בריס-פלדמן, נמצא שיש חפיפה קלינית בין הסוגים השונים של מחלת גושה. ולכן יש המציעים להתנתק מהחלוקה הזאת לשלושה סוגים דיכוטומיים, ולהתייחס לגושה כאל מחלה בעלת רמות חומרה המשכיות - החל ממצב א-סימפטומטי לחלוטין ועד הצורה הקשה ביותר.

"אולם, לחלוקה הקלאסית יש יישומים קליניים ופרוגנוסטיים החשובים להחלטות הטיפוליות ולייעוץ גנטי. בעוד שהסוג הראשון מגיב היטב לטיפול, הרי שבצורות 2 ו-3 שבהן קיימת מעורבות של מערכת העצבים המרכזית - נכון להיום, לצערנו, אין טיפול המתמקד במערכת העצבים המרכזית".

קצת היסטוריה: מחלת גושה קיבלה את שמה לאחר שלראשונה ב-1882 על ידי סטודנט לרפואה צרפתי, פיליפ שארל ארנסט גושה, כתיאור מקרה בנתיחה שלאחר המוות של אישה בת 32 שסבלה מטחול ענק. האבחנה הייתה אז "גידול ראשוני של הטחול". אלא שעם השנים התברר שזו מחלת אגירה תורשתית - ולא גידול. גושה ליווה את תיאורו בציורים מדויקים. בראשית המאה הקודמת החליטו חוקרים לקרוא למחלה בשמו של גושה שהיה בכלל דרמטולוג ומומחה במחלות מין. אבל גושה היה הראשון שגילה את תאי המאקרופאגים הענקיים המכילים בתוכם את הגלוקוצרברוזיד – ואלו נקראים כיום תאי גושה. בהמשך התברר שהגלוקוצרברוזיד נאגר בגוף בעקבות חוסר יכולתו של אנזים ספציפי בחולי גושה לפרק את החומר הכימי. רק ב-1904 הובן סוף סוף שהמחלה משפיעה על הטחול, הכבד, והעצם ושמדובר במחלה תורשתית. הפגם הגנטי עצמו תואר לראשונה בארה"ב ב-1965 על ידי הרופא ד"ר רוסקו בריידי (Roscoe O. Brady).

הגלוקוצרברוזידאז אופיין כאנזים ליזוזומלי שתפקודו פגוע בחולי גושה ולכן המחלה הוגדרה כמחלת אגירה ליזוזומלית. ד"ר בריידי הגה את הרעיון לטפל בחולי גושה בהזרקת אנזים חליפי. הוא וחבריו טיפלו לראשונה בשלושה חולים בעזרת אנזים חליפי שהופק משליות. בהמשך, חברת ג'נזיים, יחד עם ד"ר בריידי וקבוצתו הפכה את הטיפול למסחרי. ב-1991 אישר ה-FDA את הטיפול באנזים החליפי סרדייז (Ceredase) - מיצוי האנזים משליות. אולם, כדי לייצר טיפול לחולה אחד נדרשו עשרות אלפי שליות בעוד מספר החולים שנזקקו לטיפול הלך ועלה. ב-1994 הושק הטיפול באנזים רקומביננטי ראשון (Cerezyme של חברת סנופי/ג'נזיים). בהמשך אושרו עוד שני טיפולים רקומביננטים (VPRIV) של חברת שייר/טקדה ו-Elelyso של חברת פרוטליקס/פייזר.

"הטיפול באנזים ניתן בעירוי לווריד, לרוב בתדירות של פעם בשבועיים. הטיפול באנזים חלופי יעיל מאוד ובטוח. ניתן לתת אותו לילדים ולנשים בהריון. בכדי להקל, רוב המטופלים מקבלים את העירוי בביתם על ידי אחות טיפולי בית. לצד האנזימים החליפיים המאושרים, אושרה ב-2017 בישראל גם תרופה פומית - כדורים הניתנים לרוב פעמיים ביום - המבוססת על מנגנון פעולה שונה. היא מעכבת את יצור הגלוקוצרברוזיד. כך מיוצר פחות גלוקוצרברוזיד ולכן הוא נאגר בכמויות קטנות יותר. לטיפול זה ישנן יותר תופעות לוואי, אך רובן קלות וגם הוא נמצא יעיל. כיום הטיפול מאושר רק במבוגרים ואסור לתת אותו בהריון. כל הטיפולים הקיימים כיום בגושה אינם חודרים למערכת העצבים המרכזית (blood brain barrier, BBB) ולכן לא עוזרים לסימפטומים הנוירולוגיים הקיימים בטייפ 2 / 3. בפיתוח נמצאים תרופות החודרות את ה-BBB ותראפיה גנטית ותקוותנו שאלו יתנו מזור גם לחולי גושה עם המעורבות הנוירולוגית.

"מבחינה גנטית גושה היא מחלה אוטוזומלית רצסיבית. כלומר כשני בני הזוג נשאים למוטציה בגן GBA המקודד את האנזים גלוקוצרברוזידאז, אזי בכל הריון הסיכוי לילד חולה שמקבל שני עותקים מוטנטיים, הוא בשיעור של 25%, לילד נשא - 50% ולילד בריא ולא נשא - 25%.

מאות המוטציות השונות – נקודתיות, מורכבות, עם תוספת או חוסר בנוקליאוטידים – הדגימו עד כה במחלת גושה אין קורלציה מדויקת בין הגנוטיפ לפנוטיפ. כלומר: לא ניתן במדויק לחזות את חומרת המחלה מהמוטציות שנמצאות. יש קורלציות מקובלות: נשאות של לפחות עותק אחד של N370S (או בשמה החדש - c.1226A > G; p.N409S) תוביל למחלת גושה מסוג 1 בלבד שיכולה להיות בחומרה מקלה עד קשה, כתלות במוטציה השנייה ובגורמים אפי-גנטיים המשפיעים על הביטוי ועל השונות, אפילו בתוך אותה משפחה.

מה צריך להדליק אצל הרופא נורה אדומה או כיצד מאבחנים גושה? 

"סימני האזהרה שעשויים להעיד על נוכחות מחלת גושה הם: טחול מוגדל מסיבה לא ידועה, ספירת טסיות נמוכה, ירידה בתיאבון ותחושת שובע מוקדם, שטפי דם תת-עוריים או דימום מהאף או בצחצוח שיניים, עייפות בלתי מוסברת, וכאבים בעצמות וקומה נמוכה בילדים.

"בבדיקות דם ניתן לעיתים לראות רמת פריטין גבוהה ורמת HDL נמוכה. חשוב לשאול על סיפור משפחתי של פרקינסון כי כאמור נמצאה שכיחות מוגברת של פרקינסון בקרב חולי גושה, אך גם בקרב נשאי גושה. הורים /ילדים של חולי גושה, לעולם לא יפתחו גושה כי הם נושאים רק גן אחד פגום. כשמתעורר חשד לגושה יש להפנות את המטופל להמשך בירור ואבחון אצל רופא-מומחה למחלה זאת.

המחלה מאובחנת בבדיקת דם לבירור תפקודו של האנזים גלוקוצרברוזידאז. רמתו נמוכה ללא תלות בסוג המחלה או בחומרתה. בנוסף חשוב לבצע ריצוף מלא של הגן GBA. את טיפות הדם ניתן לשים על נייר גטרי - dry blood spot, ולשלוח למעבדות המתמחות באבחון גושה. שיטה זו נמצא יעילה ומדוייקת באבחון גושה. מאותן טיפות דם ניתן לבדוק גם סמן לגושה (ביומרקר) הקרוי Lyso-Gb1. סמן זה עוזר לאבחון וחשוב גם כבדיקת מעקב אחר חולי גושה מטופלים ושאינם מטופלים. אין צורך לבצע בדיקת מח עצם לצורך אבחון גושה".

פרופ' רבל-וילק וד"ר בריס-פלדמן מדגישות: "לרופא המשפחה תפקיד חשוב באבחון חולי גושה ובקיצור המסע הממושך, מידי, של חולי גושה עד האבחנה. אבחון מוקדם של גושה חשוב למנוע בדיקות אבחון חודרניות ותחלואה מיותרים, לאפשר מתן טיפול יעיל ומותאם ולא פחות חשוב, לאפשר יעוץ גנטי למטופל ולבני משפחתו. כל חולי גושה המאובחנים, חשוב שיהיו במעקב בתדירות של פעם בשנה/פעמיים בשנה (בתלוי במצב) במרפאה המתמחה ספציפית במחלת גושה לקבלת הערכה קלינית מקיפה ואופטימיזציה של הטיפול.

פרופ' רבל-וילק: "רק לפני כשבועיים, לפני 'סערת הקורונה' עוד הספקנו לקיים סמינר Webinar שעסק בקשיי האבחון והטיפול בחולי גושה מבוגרים וכן בסוגיית פרקינסון – בעיה שחשוב מאד שהרופאים שרואים חולי גושה יהיו מודעים לה".

נושאים קשורים:  ראיון,  מחלת גושה,  פרופ' שושנה רבל-וילק,  פרופ׳ חגית בריס פלדמן,  מחלת פרקינסון