מחקרים

פלטפורמה טיפולית חדשה לסרטן המונע על ידי KRAS

אוליגונוקלאוטידים מצומדים מברשת מולקולרית הראו יעילות טיפולית בעכברים עם NSCLC ומוטציית KRAS

מוטציה גנטית (צילום: אילוסטרציה)

הצורה המוטנטית של guanosine triphosphataseי(GTPase) KRAS היא המניע המרכזי (key driver) בגידולים אנושיים. עם זאת, זוהי עדיין מטרה מאתגרת מבחינה טיפולית, מה שמוביל לצורך קליני רב בניהול של סרטנים עם מוטציות ב-KRAS

במחקר שממצאיו פורסמו בכתב העת 'Proceedings of the National Academy of Sciences', החוקרים בחנו אנטי-סנס אוליגונוקלאוטידים (ASO) מצומדים עם polyethylene glycolי(PEG) מברשת בקבוקים (bottlebrush), לצורך דלדול פוטנטי של in vivo KRAS.

הודות למבנה המסועף שלהם, הננו-מבנים המולקולריים הללו משפרים כמעט את כל תופעות הלוואי הקשורות לאינטראקציות DNA-חלבון, ומשפרים באופן משמעותי את התכונות הפרמקולוגיות של ASO. תכונות אלו כוללות פרמקו-קינטיקה בפלזמה והקליטת המולקולות בגידול. מתן מערכתי לעכברים הנושאים xenografts של סרטן ריאות אנושי מסוג תאים לא קטנים הוביל להפחתה מובהקת הן של רמות ה-KRAS והן של השגשוג הגידולי. בנוסף, התפקוד נוגד-הגידול עלה בהרבה על זה של פרדיגמות ה-ASO השכיחות כיום, כגון אוליגונוקלאוטידים שעברו שינוי כימי, ו-PEGylation באמצעות PEG ישר או מסתעף קלות.

יתר על כן, חשוב לציין כי הצימודים הללו מורידים את הדרישה ל-ASO כימי, ומאפשרים ל-ASO טבעיים של פוספודיאסטר שלא עברו שינוי להשיג יעילות דומה לזו של אלו שעברו שינוי כימי. בנוסף, הן פולימר מברשת הבקבוקים והן מצמידי ה-ASO שלו נמצאו כבטוחים ונסבלים היטב בעכברים.

לסיכום, ממצאי המחקר מעידים על כך ש-ASO מצומד מברשת מולקולרית מהווה פלטפורמה טיפולית חדשה ומבטיחה לטיפול בסרטן אנושי המונע על ידי KRAS. ממצאי המחקר מצדיקים המשך פיתוח פרה-קליני וקליני של הנושא.

מקור:

Wang, D., Wang, Q., Wang, Y., Chen, P., Lu, X., Jia, F., Sun, Y., Sun, T., Zhang, L., Che, F., He, J., Lian, L., Morano, G., Shen, M., Ren, M., Dong, S. S., Zhao, J. J., & Zhang, K. (2022). Targeting oncogenic KRAS with molecular brush-conjugated antisense oligonucleotides. Proceedings of the National Academy of Sciences, 119(29), e2113180119.

נושאים קשורים:  מחקרים,  אונקוגן,  אנטיסנס אוליגונוקלאוטיד,  בקרת גנים,  מוטציה,  KRAS,  NSCLC
תגובות