מאת פרופ' נמרוד רוזן, מנהל חטיבה אורתופדית שיקומית מרכז רפואי העמק-עפולה ונשיא האיגוד הישראלי לאורתופדיה
חברת בונוס ביוגרופ מגייסת בימים אלה חולים לניסוי קליני בחמישה מרכזים רפואיים בישראל לטיפול בחסרי עצם קריטיים ובשברים בלתי מתאחים בעצמות הגפיים באמצעות בונופיל-2, מוצר הנדסת רקמות חדשני. בונפיל-2 הוא שתל חי של עצם אנושית המבוסס על תאים בעלי פוטנציאל לבניית עצם הנדגמים מרקמת השומן של המטופל ואשר מגודלים, בהמשך, מחוץ לגופו. לאחר השתלתו, צפוי שתל העצם למלא את החסר בעצם עצמית חיה ומתפתחת ולאפשר את התחדשותה וכן לקצר את זמן הריפוי ואיכותו.
רקמת עצם מהונדסת - הראשונה בעולם: איחוי מלא בעצם השוקה (“tibia”) של כבשה כחודשיים לאחר שהושתלה בה רקמת עצם אנושית שגודלה במעבדות בונוס ביוגרופ לטיפול בחסר עצם משמעותי באורך של כ-10 ס"מ.
שורש המילה "עצם" משמש, ולא רק בעברית, לתאר מהות, גשמיות, גדולה וכוח. כמי שעוסק בעצמות אורגניות במשך מרבית חייו, חוויתי תכופות את הקשר שבין שברים בנפשם ובמהותם של חולים לבין שברים בעצמותיהם, ובמיוחד שברים שאינם נרפאים וגם את האכזבה שמתלווה לכך במקרים הלא מעטים בהם הטיפול הקיים נכשל.
חלק נכבד מעבודתי כמנתח אורתופדי מוקדש לניסיון לטפל בחסרי עצם קריטיים (“critical-sized bone defects”) ושברים אחרים שאינם מתאחים באופן טבעי או בעזרת טיפול שמרני. ריבוי של שברים או שברים מרוסקים, זיהומים וכן מעורבות של רקמה רכה בשברים פתוחים מעלים את הסיכון לחוסר איחוי וכך גם משקל עודף, עישון, צריכת אלכוהול גבוהה, סוכרת, אוסטאופורוזיס וכן שימוש בתרופות שונות לרבות נוגדי-דלקת לא סטרואידאליים, אופיאטים ונוגדי קרישה. עליה קבועה בשכיחותם של גורמי סיכון אלה לצד הזדקנות האוכלוסייה ושיעור הולך ועולה של תאונות ספורט ותאונות דרכים הופכים חסרי עצם קריטיים ושברים בלתי מתאחים לנפוצים, הרבה יותר מבעבר, ומדגישים את הצורך במציאת טיפולים הולמים עבורם.
ברם שאין קונצנזוס לגבי הגדרתם, חסרי עצם קריטיים מוגדרים, לעיתים, כחסרים באורך של למעלה מסנטימטר או שניים או בהיקף העולה על מחצית היקפה של העצם. חסרים קריטיים אלה נובעים מאובדן משמעותי של רקמת עצם, למשל כתוצאה משברים מרוסקים, זיהומים, או ניתוחים להסרת גידולים סרטניים וכן עשויים לנבוע ממומים מולדים. בדומה, ה-FDA מגדיר שברים שאינם מתאחים (“nonunion fractures”) כבני תשעה חודשים לפחות ושאינם מציגים כל התקדמות או סימן להחלמה במשך למעלה משלושה חודשים.
חוסר איחוי או איחוי איטי של שברים עלולים לנבוע מאי-יציבות מכנית או מהיעדר של אחד או יותר משלושת התפקודים הביולוגיים הדרושים לבניית עצם הכוללים את היכולת להולכת עצם (“Osteoconduction”), השריית עצם (“Osteoinduction”), ויצירת עצם (“Osteogenesis”). בחסרי עצם קריטיים נעדרים, לרוב, שלושת תפקודים אלה גם יחד וכן חסרה יציבות מכנית, דבר ההופך את הטיפול בהם למאתגר במיוחד. היעדר הולכת עצם נובע מחוסר בחומר מוליך עצם, או פיגום (“scaffold”), עליו יכולים לשגשג תאים בוני עצם בעוד היעדר השריית עצם נובע מחוסר בגורמי גדילה (“growth factors”) המעודדים את התמיינותם של תאי גזע לתאים בוני עצם. היעדר כל אחד מתפקודים אלה וכן מחסור בתאים בוני עצם (“osteoblasts”) או בתאי גזע שיכולים להתמיין לתאים בוני עצם פוגעים ביכולת רקמת העצם להתחדש ולהתאחות. על מנת להשלים תפקודים ביולוגיים אלה, משמשות השתלות עצם עצמיות (אוטולוגיות) כבר כמאה שנה כאמצעי העיקרי לטיפול בחסרי עצם קריטיים ובשברים שאינם מתאחים.
השתלות עצמיות דורשות מיומנות ניתוחית גבוהה ובמהלכן נקצרת עצם בריאה מגופו של החולה, למשל מעצמות האגן או עצם השוקית (“Fibula”), ומושתלת במקום החסר הקריטי או השבר על מנת לעודד התחדשות עצם ואיחוי.
קצירת עצם שוקית לטובת השתלה עצמית
על אף התקדמות ניכרת בפרקטיקה הניתוחית ובהצלחת ההליך, להשתלות עצמיות ישנם חסרונות משמעותיים: הן דורשות ניתוח משמעותי בשני אתרים, אתר קצירת העצם ואתר ההשתלה, ומתאפיינות בזיהומים וסיבוכים אחרים בעד כמחצית מן המושתלים וכן בשיעור גבוה של כישלונות וניתוחים חוזרים. בנוסף, לטיפול בחסרים קריטיים נדרשת, לעיתים, רקמת עצם בכמות שאינה זמינה או באיכות שאינה מספקת או שעשויה להיפגם בתהליך העברת העצם. כמו כן, תהליך קצירת העצם מוביל תכופות לכאבים כרוניים, אי נוחות ובעיות ניידות, וכן זמן ההחלמה מההליך כולו הינו ארוך ודורש תקופות אשפוז ממושכות.
לאור מורכבותן של השתלות עצם עצמיות, נבחנות בשנים האחרונות מספר גישות חלופיות לטיפול בחסרי עצם קריטיים ובשברים בלתי מתאחים, ביניהן שימוש בגורמי גדילה, כלומר חלבונים המעודדים בניית עצם, וכן הנדסת רקמות. פקטור הגדילה Bone morphogenetic protein 2 או BMP-2 הוא הנחקר ביותר מבין גורמי הגדילה הודות ליכולתו לגייס תאי גזע, בפרט תאים המוכרים כתאים מזנכימליים, ולהשרות את התמיינותם לכיוון תאים בוני עצם. השתלת BMP-2 ביחד עם פיגום התומך בהולכת עצם עשויה להוביל לבניה נרחבת של עצם חדשה. אולם, BMP-2 עלול להוביל גם לבנייה בלתי נשלטת של עצם ולהתגרמות עודפת ובלתי רצויה, דבר המגביל את השימוש בו לאיחוי חוליות בעמוד השדרה בלבד, שם התגרמות מעין זו אינה מהווה לרוב סכנה ואף עשויה להיות רצויה.
פתרון ניסיוני נוסף לעידוד התחדשות עצם המערב גורמי גדילה כולל את השימוש ב-PrP או פלסמה עשירה בטסיות דם (“Platelet-rich Plasma”). הרכב זה המיוצר מדמם של המטופלים מכיל טסיות דם בריכוז גבוה ותערובת של גורמי קרישה וגדילה שונים שאמורים להשפיע על מערכת החיסון, תהליכי קרישת דם ותאי גזע אשר עשויים לעודד בניית כלי דם ורקמת עצם. אולם, התועלת האפשרית של הרכבי PrP לאיחוי שברים טרם התבררה וקיימות עדויות סותרות לגבי יעילותם. זאת, כפי הנראה, בשל השונות הניכרת בין הרכבי PrP המיוצרים ממטופלים שונים במגוון שיטות שאינן בהכרח אחידות וכן העובדה שהרכבים אלה נבחנים, לרוב, שלא במסגרת ניסויים קליניים מבוקרים.
אחת מן הגישות המחקריות המעניינות לטיפול בחסרי עצם קריטיים ושברים בלתי מתאחים היא הנדסת רקמות. גישה זו מבוססת על שילוב בין תאים חיים, בוני עצם, במקרה זה, או תאי גזע שעשויים להתמיין לתאים בוני עצם, וכן פיגומים, גורמי גדילה ומערכות גידול (ביו-ריאקטורים) המיועדות לספק את התנאים הדרושים כדי לגדל שתל רקמה או איבר, מחוץ לגוף החולה. שתל זה מיועד לשפר, להחליף, או לתקן תפקודים פגומים של הרקמה, ובמקרה זה לעודד התחדשות ואיחוי של עצם.
אחד המוצרים הניסיוניים המבטיחים, לדעתי, בתחום הנדסת רקמות עצם להשתלה, שזכיתי לקחת חלק בניסוי הקליני שבחן את יעילותו ובטיחותו, הוא בונופיל-2 שפותח ומיוצר ע"י חברת בונוס ביוגרופ מחיפה.
בונופיל-2 מבוסס על טכנולוגיה חדשנית לגידול תרביות עצם תלת-ממדיות של מגוון סוגי תאים, מחוץ לגוף המטופל בפורמולציה הניתנת להזרקה לשם מילוי חסרי עצם ועידוד החלמתם באינדיקציות שונות. מקורם של תאים אלו התומכים בהתחדשות עצם, הם תאים שנדגמים מרקמת השומן של המטופל עצמו. לאחר שנדגמו מהשומן, נזרעים התאים על גבי פיגום דמוי עצם, המהווה עבורם סביבת גידול אופטימלית שתומכת בהתמיינותם לתאים בוני עצם. טרם ההשתלה, מגודלת תרבית העצם במערכת גידול המדמה את הסביבה הטבעית בגופו של המטופל. מערכת זו אף מאפשרת אוטומציה של הגידול, דבר המבטיח את איכות המוצר, וכן מאפשרת את גמלון הייצור (“scale up” או “scale out”) לטובת ייצור נפחים שונים של עצם, כפי שיידרש לכל מטופל או למספר גדול של מטופלים. בתהליך גידול רקמת העצם מטופלת תרבית התאים באמצעים שונים ובסופו מתקבל שתל עצם המכיל תאים מזנכימליים בשלבי התמיינות שונים, לרבות תאים בוני עצם ותאים המעודדים יצירת כלי דם המסייעים בקליטת השתל והתחדשות העצם. כל זאת, על גבי פיגום התומך בשגשוג התאים לאחר השתלתם ובהתחדשות יעילה של העצם.
בונופיל: צביעת Giemsa של תרבית עצם תלת ממדית של תאים (נקודות סגולות) על גבי חלקיקי פיגום דמוי עצם בפורמולציה להזרקה
הרכב בונופיל-2 ותהליך ייצורו תוכננו על מנת לענות על שלושת התפקודים הביולוגיים הדרושים לבניית עצם ואיחוי חסרי עצם קריטיים: (א) הולכת עצם על בסיס חומר הפיגום הטבעי הכלול במוצר; (ב) השריית עצם במהלך גידול התרבית מחוץ לגוף המטופל; וכן (ג) יצירת עצם הודות לתאים בוני עצם בשתל ותאים מזנכימליים בשלבי התמיינות שונים שעשויים להמשיך להתפתח לתאים בוני עצם ולסייע בקליטתה. בסופו של התהליך, מתקבלת עצם עצמית אשר גודלה מתאיו של המטופל ושנקלטת בגופו ללא סכנת דחייה. הודות לכך, מבלי להידרש לקצירת עצם פולשנית, כנהוג בהשתלות עצם עצמיות, ומבלי לפגוע באזורים אחרים בגופו של המטופל, עשוי בונופיל-2 לאפשר טיפול מהיר וטוב יותר בחסרי עצם קריטיים בגדלים ובצורות שונות ובשברים בלתי מתאחים במגוון התוויות רפואיות.
בניסויים פרה-קליניים בחסרי עצם קריטיים באורך של 3.2 ס"מ נצפתה התחדשות מהירה של עצם באזור השתלה של בונופיל-2. כפי שמראים צילומי הרנטגן למטה, בניית עצם חדשה החלה תוך כשבועיים בלבד מההשתלה ואיחוי מלא של חסר עצם משמעותי זה הושג תוך כשישה שבועות. כשלושה חודשים לאחר השתלת בונופיל-2, חסרי העצם היו מלאים ברובם בעצם חדשה בצפיפות גבוהה, כפי שנראה בחלק העליון של התמונה. זאת בניגוד לקבוצת הביקורת, הנראית בחלק התחתון של התמונה, אשר הושתלה עם אותה פורמולציה, אך ללא המרכיב התאי, שלא הובילה לאיחוי החסר הקריטי בעצם.
תוצאות מניסוי פרה-קליני המדגים את יעילות בונופיל-2 בטיפול בחסר עצם קריטי באורך 3.2 ס"מ בעצם ה-tibia בכבשים. בחלק העליון – מילוי של החסר ואיחוי מלא לאחר השתלת בונופיל-2. בחלק התחתון – חסר מקביל בקבוצת הביקורת.
בהמשך לניסויים פרה-קליניים בהם הודגמה יעילותו של המוצר ולניסויים קליניים בפאזה ראשונה אשר הדגימו את בטיחות הטיפול, נערך בימים אלה ניסוי קליני רב-מרכזי פאזה II לבחינת יעילות ובטיחות המוצר בונופיל-2 להשלמת חסר קריטי נרחב בעצם מעצמות הגפיים. ניסוי זה נערך בחמישה מרכזים רפואיים בישראל במקביל לניסוי קליני נוסף, אף הוא בפאזה II, להשלמת חסר קריטי נרחב בעצמות הלסת, בהובלת ד"ר אפרים צור.
בניסוי להשלמת חסר קריטי בעצם הלסת טופלו עד כה מרבית המטופלים שתוכננו לניסוי. מבין המטופלים שסיימו את תקופת המעקב ושתוצאותיהם בניסוי זה נותחו, נרשמה הצלחה מלאה ב-94% מהם, אשר התאפיינה בהגבהת עצם הלסת לגובה המאפשר החדרת שתלים דנטליים בתום שישה חודשים מההשתלה. במשך תקופה זו, גבהה העצם במטופלים אלה ביותר מ-8 מ"מ, בממוצע, ובאופן מובהק. בדומה לתוצאות הפרה-קליניות, התחדשות העצם בלסתות המטופלים, לאחר השתלת בונופיל-2, הייתה מהירה ביותר. כך ניתן לראות, למשל, בצילומי רנטגן של אחד המשתתפים בניסוי המראים גדילה מהירה של עצם מגובה של 6.6 מ"מ ל-14.8 מ"מ תוך שלושה חודשים בלבד מההשתלה או לגובה של 15.8 מ"מ בתום ששת חודשי המעקב. בנוסף הודגם בניסוי זה פרופיל בטיחות מושלם וכן דווח כי מרבית המטופלים השלימו כבר החדרת שתלים דנטליים.
תוצאה לדוגמה מניסוי קליני להשלמת חסר קריטי בעצם הלסת באמצעות בונופיל-2
בניסוי לשיקום והבראת חסרי עצם קריטיים בלתי מתאחים בעצמות הגפיים, נבדקות יעילותו ובטיחותו של בונופיל-2 בשתי התוויות אורתופדיות: שבר מרוסק חוץ-מפרקי בעצם ארוכה או קצרה; או חסר עצם קריטי בעצם ארוכה או קצרה, חוץ-מפרקי או תוך-מפרקי שכשל להתאחות באופן עצמוני או לאחר ניתוח.
הניסוי נערך בחמישה מרכזים רפואיים בישראל ויכלול עד 40 מטופלים שזוכים למעקב אורתופדי צמוד במשך שנה לאחר ההשתלה. במהלך תקופת המעקב נבחנים מדדים של יעילות הטיפול הכוללים איחוי של העצם עפ"י הערכה רדיולוגית ויכולת נשיאת משקל וכן מדדים הנוגעים לבטיחות הטיפול. תוצאות רשמיות לניסוי זה טרם פורסמו. ברם, מניסיוני, וממספר דוגמאות שכן פורסמו לגבי חולים שהשתתפו בניסוי, נראה שהטיפול יעיל ובטוח.
כך, למשל, ניתן לראות מצילומי רנטגן (למטה) של אחד המטופלים בניסוי שבעקבות תאונת עבודה סבל משברים מרובים וחסרי עצם קריטיים באורך של כ-2 ס"מ בעצם הזנד (“ulna”) וכ-3 ס"מ בעצם החישור (“radius”) ומאל-פוזיציה של פרק כף היד. זאת לאחר שני ניסיונות התערבות כירורגיים קודמים שכשלו והותירו את המטופל עם כאב קבוע, חוסר תפקוד של הגפה, ואי יכולת נשיאת משקל. כ-12 חודשים לאחר השתלת בונופיל-2, התאחו שתי העצמות באופן מלא ותפקודי הגפה ויכולתה לשאת משקל חזרו למצבם התקין וכן דווח כי פסקו הכאבים.
תוצאה לדוגמה מניסוי קליני להשלמת חסר קריטי בעצם מעצמות הגפיים באמצעות בונופיל-2
חולה אחר בו טיפלתי במסגרת הניסוי סבל משבר מרוסק בעצם השוקה (“tibia”) בעקבות תאונת דרכים. שבר זה הוביל לחסר עצם קריטי גדול במיוחד באורך של כ-5 ס"מ אשר התארך לכדי 8 ס"מ ויותר לאחר הטריה. שלוש התערבויות כירורגיות קודמות שנכשלו הותירו את המטופל עם כאב קבוע וחוסר יכולת של הגפה לשאת משקל במשך חודשים רבים במהלכם הוגבלה תנועתו ואף נשקלה כריתת הגפה. כפי שניתן לראות מצילומי הרנטגן למטה, כבר כחודשיים לאחר הטיפול בבונופיל-2 נראתה התחדשות משמעותית ומהירה של עצם באזור ההשתלה וכן החולה דיווח על הפחתה ניכרת בכאב וחזרה לתפקוד תקין. כשנה לאחר ההשתלה, השתתף החולה בתחרות "איש הברזל" במהלכה רכב על אופניו כ-91 קילומטרים.
תוצאה לדוגמה מניסוי קליני להשלמת חסר קריטי בעצם מעצמות הגפיים באמצעות בונופיל-2
לסיכום, למרות שבונופיל-2 הוא עדיין מוצר מחקר ועל אף שאין באמור לעיל כל הבטחה או התחייבות לגבי ביצועיו, יש די, לדעתי, בניסיון הקליני הקיים ובממצאים שכבר פורסמו על מנת ללמד על פוטנציאל משמעותי של בונופיל-2 לטיפול בחסרי עצם קריטיים ובשברים בלתי מתאחים. זאת במיוחד, בעת הזו, עבור מטופלים אשר מיצו את אפשרויות הטיפול הסטנדרטי, ללא הועיל. יש לקוות, כי עם התקדמות המחקר הקליני תתבסס טכנולוגיה זו גם כקו טיפול מוקדם יותר עבור פגעי עצם במגוון התוויות רפואיות. התקדמות מעין זו עשויה לסייע לא רק לחולים תוך חסכון בסבל רב, אלא גם להפחית את העומס על חדרי הניתוח ומיטות האשפוז בשל מספר גדל והולך של חסרי עצם קריטיים ושברים בלתי מתאחים.
לפרטים נוספים, אנשי ונשות רפואה מוזמנים לפנות לדר' ורד קויתי, סמנכ"לית רגולציה וקליניקה בבונוס ביוגרופ במייל [email protected].
לקריאה נוספת:
Nauth, Aaron, et al. "Critical-size bone defects: is there a consensus for diagnosis and treatment?." Journal of orthopaedic trauma 32 (2018): S7-S11. https://doi.org/10.1097/bot.0000000000001115
Zura, Robert, et al. "Epidemiology of fracture nonunion in 18 human bones." JAMA surgery 151.11 (2016): e162775-e162775. https://doi.org/10.1001/jamasurg.2016.2775
Stewart, S. K. "Fracture non-union: a review of clinical challenges and future research needs." Malaysian orthopaedic journal 13.2 (2019): 1. https://doi.org/10.5704%2FMOJ.1907.001
Keating, John F., A. H. R. W. Simpson, and C. M. Robinson. "The management of fractures with bone loss." The Journal of bone and joint surgery. British volume 87.2 (2005): 142-150. https://doi.org/10.1302/0301-620X.87B2.15874
Toogood, Paul, and Theodore Miclau. "Critical-sized bone defects: sequence and planning." Journal of orthopaedic trauma 31.Suppl 5 (2017): S23. https://doi.org/10.1097/bot.0000000000000980
Tzur, Ephraim, et al. "Safety and efficacy results of BonoFill first-in-human, phase I/IIa clinical trial for the maxillofacial indication of sinus augmentation and mandibular bone void filling." Journal of Oral and Maxillofacial Surgery 79.4 (2021): 787-798. https://doi.org/10.1016/j.joms.2020.12.010
Ben-David, Dror, et al. "Autologous cell-coated particles for the treatment of segmental bone defects—a new cell therapy approach." Journal of Orthopaedic Surgery and Research 14.1 (2019): 1-11. https://doi.org/10.1186/s13018-019-1219-5
הירשמו לקבלת עדכונים בנושאים שעלו בכתבה
